Dwójka to szkoła z ponad stuletnią tradycją. Jej początki sięgają 1919 roku, gdy powstało Państwowe Liceum Żeńskie przy ulicy Matejki 51. Dopiero rok później szkoła przenosi się pod adres, pod którym funkcjonuje do dzisiaj, na ulicę Matejki 8. W 1929 roku szkoła obiera za swoją patronkę Jadwigę Zamoyską, oficjalnie nazywaną Generałową Zamoyską, zmarłą w 1923 roku żonę Władysława Zamoyskiego, właściciela nie tylko Zamku Kórnickiego oraz znaczących terenów dzisiejszego Zakopanego. Wraz z rozpoczęciem II wojny światowej szkoła zawiesza swoją działalność, a w budynku powstaje niemieckie gimnazjum. Grono pedagogiczne pozostaje jednak w kontakcie z uczennicami i w miarę możliwości organizuje tajne nauczanie. Przedwojenną absolwentką szkoły im. Generałowej Zamoyskiej była Jadwiga Lewandowska, córka generała Dowbora-Muśnickiego, postać wyjątkowa a mało znana. Lewandowska jako córka znanego wielkopolskiego generała, uczestnika I wojny światowej i powstania wielkopolskiego, miała szerokie horyzonty i zadziwiające zamiłowania. Była pierwszą kobietą należącą do Aeroklubu Poznańskiego na poznańskiej Ławicy, skakała ze spadochronem, odbyła kursy pilotażu szybowców oraz radiotelegrafii. Ze względu na te umiejętności dołączyła do rzutu kołowego Bazy Lotniczej nr 3, razem z którym dostała się do radzieckiej niewoli w drugiej połowie września 1939 roku. Ze względu na pochodzenie została przewieziona do obozu dla jeńców wojennych w Ostaszkowie a następnie Kozielsku. Ostatecznie wraz z grupą innych polskich żołnierzy została osadzona w Katyniu, gdzie w dniu swoich trzydziestych drugich urodzin została zamordowana (była jedyną kobietą odnalezioną w masowych grobach w Katyniu). Pamięć o Janinie Lewandowskiej nie mogła być kultywowana za czasów PRL ale po długich staraniach jej czaszka z honorami wojskowymi została pochowana w rodzinnym grobowcu rodziny Dowbor-Muśnickich w Lusowie pod Poznaniem.

W 1945 roku szkoła ponownie rozpoczyna działalność, a w 1950 roku otrzymuje nową nazwę oraz numer; teraz jest to Państwowa Szkoła Ogólnokształcąca Stopnia Licealnego nr 2. Ze względu na brak akceptacji władz dla poprzedniej patronki szkoły, II Liceum przechodzi pod skrzydła wybitnej polskiej aktorki, Heleny Modrzejewskiej, której imię otrzymuje w 1966. Dopiero w 1967 roku szkoła staje się koedukacyjna. W latach ’80 uczniowie i grono profesorskie angażują się w działalność polityczną przez organizowanie “cichych przerw”, co nie uszło uwadze aparatu władzy. U progu działania III RP szkoła chce zbudować most łączący wszystkie elementy historii szkoły zmieniając nazwę na tą, pod którą znana jest dzisiaj: II Liceum Ogólnokształcące imienia Generałowej Zamoyskie i Heleny Modrzejewskiej. Szkoła mocno stawia na nauczanie języków obcych: powstają klasy z rozszerzonym programem języka niemieckiego oraz języka francuskiego, organizowane są wymiany międzynarodowe. Pod koniec XX wieku dyrekcja i grono pedagogiczne intensyfikuje działania dotyczące ubiegania się o akredytację od International Baccalaureate Organisation, dzięki której będzie można prowadzić dwuletni program nauczania w języku angielskim przygotowujący do międzynarodowej matury. Pierwszy taki egzamin odbywa się w II LO w 2004 roku a wybór tej ścieżki kształcenia obierany jest co roku przez coraz ambitniejszych uczniów.

W 2019 roku odbyły się huczne uroczystości związane ze 100-leciem szkoły: była to nie tylko przygotowana z wielkim rozmachem uroczystość w Auli UAM ale także wielopokoleniowe spotkania absolwentów oraz Grona Profesorskiego. Był to moment na refleksję, radość i budowanie poczucia wspólnoty wśród absolwentów Dwójki.

Wysiłek jaki II LO wkłada w kształcenie i wychowanie młodzieży jest dostrzegane przez wiele instytucji zewnętrznych: szkoła dwukrotnie otrzymała tytuł Wielkopolskiej Szkoły Roku z rąk Marszałka Województwa Wielkopolskiego a także tytuł “Złota Szkoła” nadawanego przez Perspektywy, natomiast w rankingu Perspektyw II LO zawsze znajduje się w ścisłej czołówce wielkopolskich liceów, mogąc wielokrotnie poszczycić się pierwszym miejscem.